Особенности лекарственной терапии функциональных расстройств органов пище-варения у детей дошкольного и раннего школьного возраста

Введиние

Согласно последнему определению, функциональные расстройства органов пищеварения (ФРОП) представляют собой группу расстройств, которую объединяет общий патофизиологический механизм в виде нарушения взаимодействия кишечника и мозга, приводящее к нарушению моторики, висцеральной гиперчувствительности, изменению мукозальной и иммунной функции, изменениям со стороны микробиоты кишечника и к нарушению обработки сигналов центральной нервной системой (ЦНС) [1].

Классификация функциональных расстройств органов пищеварения
Современная классификация ФРОП, предложенная Римским консенсусом (Римские критерии), основана на комбинации гастроинтестинальных симптомов в зависимости от анатомической области ЖКТ, вовлеченной в патологический процесс [2]. С 1990 г. Римские диагностические критерии неоднократно пересматривались, причем в 1997 г. в рамках подготовки Римского консенсуса II была создана педиатрическая рабочая группа, представившая в 1999 г. первый вариант критериев диагностики и лечения функциональных гастроинтестинальных расстройств у детей, а при подготовке Римских критериев III отдельно была выделена рубрика функциональных нарушений у младенцев и детей первых 4 лет жизни (G). Последние Римские критерии IV пересмотра являются основным согласительным документом на международном уровне, рассматривают функциональные гастроинтестинальные расстройства как нарушения взаимодействия кишечника и мозга (все материалы Римских критериев IV опубликованы в двухтомном руководстве, а основные статьи – в специализированном выпуске журнала Gastroenterology) [3]. Российские клинические рекомендации «Функциональные расстройства органов пищеварения» созданы на основе разработанных экспертами Всемирной гастроэнтерологической организации (WGO) Римских критериев IV (2016 г.). Раздел диагностики функциональных гастроинтестинальных расстройств у младенцев, детей и подростков переработан и дополнен с учетом национальных традиций медицинской науки и практики, особенностей отечественного здравоохранения и лекарственного обеспечения. Действующая в России возрастная периодизация предполагает выделение младенческого (до 1 года) и раннего (1–3 года) детского возраста в отличие от Римских критериев, где предлагается выделять возрастной диапазон от рождения до 4 лет, который объединяет три периода детства согласно отечественной возрастной периодизации. Для детей первого года жизни характерны такие функциональные расстройства, как младенческие срыгивания, колика, дисхезия, которые не встречаются у детей старше года. Такая форма ФРОП, как билиарная дисфункция, вообще не включена в педиатрические разделы Римских критериев 2016 г., хотя в многолетних традициях отечественной педиатрии принято выделять функциональные расстройства билиарного тракта, протекающие с абдоминальной болью. Кроме того, в возрастную группу от 1 до 3 лет включена такая форма ФРОП, как функциональная абдоминальная боль (ФАБ), т. к. нельзя отрицать наличие болей функциональной природы в этой возрастной группе, хотя в Римских критериях эта форма ФРОП у детей до 4 лет не предусмотрена. Еще одной веской причиной создания российской версии рекомендаций являются различия в возможностях инструментальной и лабораторной диагностики [4, 5], а также национальные особенности регистрации, показания и противопоказания к применению лекарственных средств в детском возрасте. Ряд рекомендуемых Римскими критериями препаратов не зарегистрирован для применения в России, другие лекарственные средства имеют возрастные ограничения к применению.

Особенности классификации функциональных расстройств в соответствии с Римскими критериями и Российскими клиническими рекомендациями представлены в табл. 1.

Патогенез функосновы современной терапии функциональных расстройств органов пищеварения

Полным агонистом всех трех типов периферических опиоидных рецепторов является Тримебутин – 2-(диметиламино)-2-фенил-бутилэфир 3,4,5-триметокси- бензойной кислоты, синтезированный в 1969 г. [23]. Стимуляция k-рецепторов приводит к снижению сокра- тительной активности желудочно-кишечного тракта, а стимуляция μ- и δ-рецепторов вызывает повышение моторной активности.

Тримебутин оказывает селективное прямое действие на гладкомышечные клетки через рецепторы миоцитов и ганглиев ЭНС [24, 25]. Кроме того, он оказывает влияние на гуморальную регуляцию моторики ЖКТ, способствуя высвобождению гастроинтестинальных гормонов – моти- лина, вазоактивного интестинального пептида (ВИП), гастрина и глюкагона, обладающих прокинетическим потенциалом [24, 26, 27].

Тримебутин является универсальным регулятором моторики разных отделов ЖКТ, эффективным при гиперкинетических и гипокинетических формах наруше- ний моторной деятельности кишечника, при снижении эвакуаторной функции желудка, нарушении сократитель- ной функции желчного пузыря у больных с функциональ- ными расстройствами как гипомоторного, так и гипермо- торного типа [28–31]. Кроме коррекции моторной функ- ции, тримебутин оказывает непосредственный спазмоли- тический и анальгезирующий эффекты, обусловленные воздействием на Na+-каналы [32]. Имеются сообщения, что местное обезболивающее действие тримебутина в 17 раз превышает действие лидокаина [33]. Также он воздейству- ет на антиноцицептивную систему организма, повышая порог восприятия болевой чувствительности, модифици- руя выраженность болевой реакции и снижая чувствитель- ность рецепторов к медиаторам воспаления [23].

Поскольку нарушения моторики ЖКТ и висцеральная гиперчувствительность в настоящее время считаются доказанными патогенетическим факторам ФГИР [34], то применение тримебутина при функциональных забо- леваниях ЖКТ обосновано как в терапевтической, так и в педиатрической практике. Назначение тримебутина рекомендовано целым рядом согласительных докумен- тов: Российской гастроэнтерологической ассоциаци- ей (РГА), Союзом педиатров России и Российским обществом детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрици- ологов [5, 35–37]. Доказана эффективность препарата при лечении синдрома раздраженного кишечника [38– 41], функциональной диспепсии [42, 43], функциональных запоров [44, 45], билиарных дисфункций [29, 46] и соче- танных функциональных заболеваний (т. н. «синдрома перекреста») [30, 47, 48].

Авторы различных публикаций относили тримебутин к различным фармакологическим группам в зависимости от механизма влияния на ЖКТ в проводимых исследова- ниях: к прокинетикам – при изучении его влияния при гипокинетических расстройствах ЖКТ [43–45, 49], к груп- пе спазмолитиков – при изучении действия тримебутина на гиперкинетические расстройства моторики и выра- женность абдоминальной боли [39]. По фармакологиче- скому указателю тримебутин относится к группам «Спазмолитики миотропные» и «Стимуляторы моторики ЖКТ, в т. ч. рвотные средства». Сравнительные исследова- ния клинической эффективности тримебутина и других спазмолитиков – пинаверия бромида [50], мебевери- на [51, 52] и феноверина [53] показали сходныерезультаты. Между тем по механизму действия, селективности, возрастным ограничениям тримебутин имеет существенные преимущества перед другими спазмолитика- ми (табл. 2). Благодаря своему механизму действия три- мебутин не маскирует «острый живот», и его назначение при абдоминальной боли безопасно. Кроме того, триме- бутин можно назначать у детей с 3 лет.

Согласно многочисленным обзорам [48, 60–62], при- менение тримебутина у детей с СРК и абдоминальной болью высокоэффективно (имеет уровень доказательно- сти В) и безопасно. В исследовании [53] был показан достоверный положительный эффект применения триме- бутина у детей с функциональными нарушениями моторики желудочно-кишечного тракта. В турецком исследовании [56] у 345 детей (4–18 лет) с СРК терапия тримебутином была эффективна у 94,9% пациентов груп- пы тримебутина по сравнению с 20,5% пациентов группы сравнения, в которой использовались немедикаментоз- ные методы (р < 0,0001). В российском сравнительном исследовании оценки эффективности терапии пробиоти- ками или препаратами, координирующими моторику кишечника, у детей с СРК наиболее выраженный эффект от купирования болей в животе был достигнут в группе комбинированной терапии (тримебутин + пробиотик) [63]. В другом российском исследовании у детей с СРК с запо- рами и нарушениями кишечного микробиоценоза приме- нение тримебутина и пребиотика инулина с масляной кислотой эффективно способствовало улучшению состо- яния пациентов, нормализации состава кишечной микро- флоры и спектра короткоцепочечных жирных кис- лот [64– 67]. Эффективность и безопасность тримебутина в педиатрической практике при лечении СРК и других функциональных нарушений ЖКТ, сопровождающихся болевым синдромом, отмечена и в других отечественных исследованиях [68, 69] (рис.).

Применение тримебутина у детей с атопическим дер- матитом в составе комплексной терапии функциональных нарушений моторики органов пищеварения повышает общую эффективность лечения атопического дерматита [66]. Обосновано применение тримебутина для лечения пациентов детского и подросткового возраста с ГЭРБ [70], функциональными расстройствами желчного пузыря и сфинктера Одди [68], хроническим панкреатитом [71].

На российском рынке молекула тримебутина представ- лена препаратом Необутин®, разрешенным к применению у детей с 3-х лет. С 2023 г. в арсенале врачей появилась новая форма выпуска препарата Необутин® в виде гранул для приготовления суспензии в порционных пакетиках. Преимущество новой формы выпуска – стандартизированная дозировка препарата: 1 пакетик (25 мг) = 1 доза для ребенка 3–5 лет. Согласно инструкции, гранулы для приготовления суспензии разводятся непосредственно перед приемом в 100 мл воды. Напиток имеет приятный апельсиновый вкус, который нравится детям, что облегчает прием препарата. Важно, что форма выпуска в виде порционных пакетиков исключает возможность микробной контаминации препарата в процессе использования.

Кроме того, необходимо подчеркнуть, что Необутин® доступен в педиатрической практике в трех дозировках и двух лекарственных формах: таблетки 100 мг, таблетки 200 мг, гранулы для приготовления суспензии 25 мг. Это позволяет подобрать оптимальный вариант для детей разного возраста: детям 3–5 лет – по 25 мг (1/4 таблетки или 1 пакетик гранул для приготовления суспензии) 3 р/д; детям 5–12 лет – по 50 мг (1/2 таблетки или 2 пакетика гранул для приготовления суспензии) 3 р/д; детям старше 12 лет и взрослым — по 100/200 мг 3 р/д.

• 1.

  Бельмер C.В., Гурова М.М., Звягин А.А., Корниенко Е.А., Налётов А.В., Нижевич А.А. и др. Синдром раздраженного кишечника у детей: эволю- ция клинических рекомендаций. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2023;(1):98–107. https://doi.org/10.31146/1682- 8658-ecg-209-1-98-107. Belmer S.V., Gurova M.M., Zvyagin A.A., Kornienko E.A., Nalyotov A.V., Nizhevich A.A. et al. Irritable bowel syndrome in children: evolution of manifestations. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2023;(1):98–107. (In Russ.) https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-209-1-98-107.

• 2.

  Drossman D.A., Thompson W.G., Talley N.J., Funch-Jensen P., Janssens J., Whitehead W.E. Identification of subgroups of functional bowel disorders. Gastroenterol Int. 1990;3(4):159–172. Available at: https://theromefoundation.org/wp-content/uploads/1196.pdf.

• 3.

  Drossman D.A. Functional Gastrointestinal Disorders: History, Pathophysiology, Clinical Features, and Rome IV. Gastroenterology. 2016;150:1262–1279. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2016.02.032.

• 4.

  Бельмер С.В., Волынец Г.В., Гурова М.М., Звягин А.А., Корниенко Е.А., Новикова В.П. и др. Проект клинических рекомендаций Российского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов по диагностике и лечению функциональных расстройств органов пище- варения у детей. Вопросы детской диетологии. 2019;(6):27–48. https://doi.org/10.20953/1727-5784-2019-6-27-48. 
Belmer S.V., Volynets G.V., Gurova М.М., Zvyagin A.A., Kornienko E.A., Novikova V.P. et al. Draft clinical guidelines of the Russian Society of Paediatric Gastroenterologists, Hepatologists and Nutritionists on diagnosis and treatment of functional gastrointestinal disorders in children. Pediatric Nutrition. 2019;(6):27–48. (In Russ.) https://doi.org/10.20953/1727- 5784-2019-6-27-48.

• 5.

  Бельмер С.В., Волынец Г.В., Гурова М.М., Звягин А.А., Корниенко Е.А., Новикова В.П. и др. Функциональные расстройства органов пищеваре- ния у детей. Рекомендации Общества детских гастроэнтерологов, гепа- тологов и нутрициологов. Российский вестник перинатологии и педиа- трии. 2021;(S1):1–64. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/uwyhql. Belmer S.V., Volynets G.V., Gurova M.M., Zvyagin A.A., Kornienko E.A., Novikova V.P. et al. Functional gastrointestinal disorders in children. Guidelines of the Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics. 2021;(S1):1–64. (In Russ.) Available at: https://www.elibrary.ru/uwyhql.

• 6.

  Margolis K.G., Gershon M.D., Bogunovic M. Cellular Organization of Neuroimmune Interactions in the Gastrointestinal Tract. Trends Immunol. 2016;37(7):487–501. https://doi.org/10.1016/j.it.2016.05.003.

• 7.

  Browning K.N., Travagli R.A. Central control of gastrointestinal motility. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2019;26(1):11–16. https://doi.org/10.1097/ MED.0000000000000449.

• 8.

  Osadchiy V., Martin C.R., Mayer E.A. Gut Microbiome and Modulation of CNS Function. Compr Physiol. 2019;10(1):57–72. https://doi.org/10.1002/ cphy.c180031.

• 9.

  Han W., Tellez L.A., Perkins M.H., Perez I.O., Qu T., Ferreira J. et al. A Neural Circuit for Gut-Induced Reward. Cell. 2018;175(3):665–678.e23. https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.049.

• 10.

  Bonaz B., Bazin T., Pellissier S. The Vagus Nerve at the Interface of the Microbiota-Gut- Brain Axis. Front Neurosci. 2018;12:49. https://doi.org/10.3389/ fnins.2018.00049

• 11.

  Koh A., De Vadder F., Kovatcheva-Datchary P., Bäckhed F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell. 2016;165(6):1332–1345. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.05.041.

• 12.

  Bhattarai Y., Williams B.B., Battaglioli E.J., Whitaker W.R., Till L., Grover M. et al. Gut Microbiota-Produced Tryptamine Activates an Epithelial G-Protein-Coupled Receptor to Increase Colonic Secretion. Cell Host Microbe. 2018;23(6):775–785.e5. https://doi.org/10.1016/j.chom.2018.05.004.

• 13.

  Margolis K.G., Cryan J.F., Mayer E.A. The Microbiota-Gut- Brain Axis: From Motility to Mood. Gastroenterology. 2021;160(5):1486–1501. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.10.066.

• 14.

  Dale H.F., Rasmussen S.H., Asiller Ö.Ö., Lied G.A. Probiotics in Irritable Bowel Syndrome: An Up-to-Date Systematic Review. Nutrients. 2019;11(9):2048. https://doi.org/10.3390/nu11092048.

• 15.

  Levy E.I., De Geyter C., Ouald Chaib A., Aman B.A., Hegar B., Vandenplas Y. How to manage irritable bowel syndrome in children. Acta Paediatr. 2022;111(1):24–34. https://doi.org/10.1111/apa.16107.

• 16.

  Zhang P., Yang M., Chen C., Liu L., Wei X., Zeng S. Toll-Like Receptor 4 (TLR4)/ Opioid Receptor Pathway Crosstalk and Impact on Opioid Analgesia, Immune Function, and Gastrointestinal Motility. Front Immunol. 2020;11:1455. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01455.

• 17.

  Katritch V., Cherezov V., Stevens R.C. Structure-function of the G protein-coupled receptor superfamily. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2013;53:531–556. https://doi.org/10.1146/annurev-pharmtox- 032112-135923.

• 18.

  Stein C. Opioid Receptors. Annu Rev Med. 2016;67:433–451. https://doi.org/ 10.1146/annurev-med-062613-093100

• 19.

  Shang Y., Filizola M. Opioid receptors: Structural and mechanistic insights into pharmacology and signaling. Eur J Pharmacol. 2015;763(Pt B):206–213. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2015.05.012.

• 20.

  Waldhoer M., Bartlett S.E., Whistler J.L. Opioid receptors. Annu Rev Biochem. 2004;73:953–990. https://doi.org/10.1146/annurev.biochem.73.011303.073940.

• 21.

  Трухан Д.И., Гришечкина И.А., Быховцев Н.А. Тримебутин в лечении син- дрома раздраженного кишечника и других функциональных гастроин- тестинальных расстройств. Медицинский совет. 2016;(19):82–86. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2016-19-82-86. Trukhan D.I., Grishechkina I.A., Bykhovtsev N.A. Trimebutin in the treatment of irritable bowel syndrome and other functional gastrointestinal disorders. Meditsinskiy Sovet. 2016;(19):82–86. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079- 701X-2016-19-82-86.

• 22.

  Al-Hasani R., Bruchas M.R. Molecular mechanisms of opioid receptor-dependent signaling and behavior. Anesthesiology. 2011;115(6):1363–1381. https://doi.org/10.1097/ALN.0b013e318238bba6

• 23.

  Lee H.T., Kim B.J. Trimebutine as a modulator of gastrointestinal motility. Arch Pharm Res. 2011;34(6):861–864. https://doi.org/10.1007/s12272-011-0600-7.

• 24.

  Бельмер С.В., Волынец Г.В., Горелов А.В., Гурова М.М., Звягин А.А., Корниенко Е.А. и др. Функциональные расстройства органов пищеваре- ния у детей: рекомендации Общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов. М.: Общество детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов; 2021. 64 с. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=46699178. Belmer S.V., Volynets G.V., Gorelov A.V., Gurova M.M., Zvyagin A.A., Kornienko E.A. et al. Functional gastrointestinal disorders in children: guidelines of the Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. Moscow; 2021. 64 p. (In Russ.) Available at: https://elibrary.ru/item. asp?id=46699178.

• 25.

  Булгаков С.А., Белоусова Е.Л. Лекарственные средства – лиганды опиат- ных рецепторов и их применение в гастроэнтерологии. Фарматека. 2011;(2):26–31. Режим доступа: https://pharmateca.ru/ru/archive/ article/8035.Belousova E.A., Bulgakov S.A. Medicinal Agents – Opiate Receptors Ligands And Their Use In Gastroenterology. Farmateka. 2011;(2):26–31. (In Russ.) Available at: https://pharmateca.ru/ru/archive/article/8035.

• 26.

  Хавкин А.И., Файзуллина Р.А., Бельмер С.В., Горелов А.В., Захарова И.Н., Звягин А.А. и др. Диагностика и тактика ведения детей с функциональ- ными запорами (Рекомендации общества детских гастроэнтерологов). Вопросы детской диетологии. 2014;(4):4–63. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=22857092. Khavkin A.I., Fayzullina R.A., Belmer S.V., Gorelov A.V., Zakharova I.N., Zvyagin A.A. et al. Diagnosis and tactics of treatment of children with functional constipation (Recommendations of the society of paediatric gastroenterologists). Pediatric Nutrition. 2014;(4):4–63. (In Russ.) Available at: https://elibrary.ru/item.asp?id=22857092.

• 27.

  Минушкин О.Н., Елизаветина Г.А., Ардатская М.Д., Балыкина В.В., Кручинина М.А. Тримебутин при синдроме раздраженного кишечника. Consilium Medicum. 2011;(8):46–51. Режим доступа: https://omnidoctor.ru/ upload/iblock/91b/91b986c72f662fd4ae4f60b3c5abf226.pdf. 
Minushkin O.N., Elizavetina G.A., Ardatskaya M.D., Balykina V.V., Kruchinina M.A. Trimebutine in the treatment of irritable bowel syndrome. Consilium Medicum. 2011;(8):46–51. (In Russ.) Available at: https://omnidoctor.ru/ upload/iblock/91b/91b986c72f662fd4ae4f60b3c5abf226.pdf.

• 28.

  Булгаков С.А. Применение агонистов опиатных рецепторов в лечении гастроэнтерологических заболеваний. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2011;(1):19–25. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=16388080. Bulgakov S.A. Opioid receptor agonists in the treatment of gastrointestinal diseases. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2011;(1):19–25. (In Russ.) Available at: https://elibrary.ru/item. asp?id=16388080.

• 29.

  Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Возможности применения тримебутина в лечении больных с синдромом раздраженного кишечника. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2008;(5):12–16. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=12925234. Ivashkin V.T., Drapkina O.M. Therapeutic potential of trimebutine in the treatment of patients with irritable bowel syndrome. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2008;(5):12–16. (In Russ.) Available at: https://elibrary.ru/item.asp?id=12925234.

• 30.

  Kountouras J., Chatzopoulos D., Zavos C., Boura P., Venizelos J., Kalis A. Efficacy of trimebutine therapy in patients with gastroesophageal reflux disease and irritable bowel syndrome. Hepatogastroenterology. 2002;49(43):193–197. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11941952.

• 31.

  Яковенко Э.П., Агафонова Н.А., Яковенко А.В., Иванов А.Н., Каграманова А.В. Агонист опиатных рецепторов тримебутин в терапии функциональных расстройств желчного пузыря и сфинктера Одди. Лечащий врач. 2014;(2):56. Режим доступа: https://www.lvrach.ru/2014/02/15435899.Yakovenko E.P., Agafonova N.A., Yakovenko A.V., Ivanov A.N., Kagramanova A.V. Trimebutine: opioid receptor agonist in the treatment of functional gall-bladder and sphincter of oddi disorders. Lechaschi Vrach. 2014;(2):56.

• 32.

  Kountouras J., Chatzopoulos D., Zavos C., Boura P., Venizelos J., Kalis A. Efficacy of trimebutine therapy in patients with gastroesophageal reflux disease and irritable bowel syndrome. Hepatogastroenterology. 2002;49(43):193–197. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11941952.

• 33.

  Яковенко Э.П., Агафонова Н.А., Яковенко А.В., Иванов А.Н., Каграманова А.В. Агонист опиатных рецепторов тримебутин в терапии функциональных расстройств желчного пузыря и сфинктера Одди. Лечащий врач. 2014;(2):56. Режим доступа: https://www.lvrach.ru/2014/02/15435899.
Yakovenko E.P., Agafonova N.A., Yakovenko A.V., Ivanov A.N., Kagramanova A.V. Trimebutine: opioid receptor agonist in the treatment of functional gall-bladder and sphincter of oddi disorders. Lechaschi Vrach. 2014;(2):56. (In Russ.) Available at: https://www.lvrach.ru/2014/02/15435899.

• 34.

  Roman F.J., Lanet S., Hamon J., Brunelle G., Maurin A., Champeroux P. et al. Pharmacological properties of trimebutine and N-monodesmethyltrimebutine. J Pharmacol Exp Ther. 1999;289(3):1391–1397. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10336531.

• 35.

  Гурова М.М., Новикова В.П., Хавкин А.И. Функциональные заболевания желудочно- кишечного тракта. История и современная реальность. Вопросы детской диетологии. 2022;(3):60–66. https://doi.org/10.20953/1727-5784-2022-3-60-66. 
Gurova M.M., Novikova V.P., Khavkin A.I. Functional gastrointestinal disor-ders. History and current reality. Pediatric Nutrition. 2022;(3):60–66. (In Russ.). https://doi.org/10.20953/1727-5784-2022-3-60-66.

• 36.

  Трухан Д.И., Филимонов С.Н. Дифференциальный диагноз основных гастроэнтерологических синдромов и симптомов. М.: Практическая медицина; 2016. 168 с. Режим доступа: https://gastroscan.ru/literature/pdf/trukhan- filimonov-2016.pdf. Trukhan D.I., Filimonov S.N. Differential diagnosis of the core gastrointestinal symptoms and syndromes. Мoscow: Prakticheskaya meditsina; 2016. 168 p. (In Russ.) Available at: https://gastroscan.ru/literature/pdf/trukhan- filimonov-2016.pdf.

• 37.

  Ивашкин В.Т., Маев И.В., Шептулин А.А., Лапина Т.Л., Трухманов А.С., Картавенко И.М. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэн-терологической ассоциации по диагностике и лечению функциональной диспепсии. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, коло-проктологии. 2017;(1):50–61. Режим доступа: https://www.gastroscan.ru/literature/authors/9385?ysclid=liya0ojgcf760716318. 
Ivashkin V.T., Mayev I.V., Sheptulin A.A., Lapina T.L., Trukhmanov A.S., Kartavenko I.M. et al. Diagnosis and treatment of the functional dyspepsia: clinical guidelines of the Russian Gastroenterological Association. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2017;(1):50–61. (In Russ.) Available at: https://www.gastroscan.ru/literature/authors/ 9385?ysclid=liya0ojgcf760716318.

• 38.

  Ивашкин В.Т., Маев И.В., Шульпекова Ю.О., Баранская Е.К., Охлобыстин А.В., Трухманов А.С. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэн- терологической ассоциации по диагностике и лечению дискинезии желчевыводящих путей. Российский журнал гастроэнтерологии, гепато- логии, колопроктологии. 2018;(3):63–80. Режим доступа: http://gepatitnews.ru/wp-content/uploads/2018/07/diskinezija_zhvp.pdf. Ivashkin V.T., Mayev I.V., Shulpekova Yu.O., Baranskaya Y.K., Okhlobystin A.V., Trukhmanov A.S. et al. Diagnostics and treatment of biliary dyskinesia: clinical guidelines of the Russian gastroenterological Association. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2018;(3):63–80. (In Russ.) Available at: http://gepatitnews.ru/wp-content/uploads/2018/07/ diskinezija_zhvp.pdf.

• 39.

  Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Подкаменев А.В., Вишнёва Е.А., Кайтукова Е.В., Комарова Е.В. и др. Желчнокаменная болезнь у детей: клини- ческие рекомендации. 2020. Режим доступа: https://www.pediatr-russia. ru/ information/klin-rek/proekty-klinicheskikh- rekomendatsiy/%D0%96%D0%9A %D0%91_%D0%B4%D0%B5%D1%82%D0%B8_%D0%A1%D0%9F%D0 %A0_1.06.2021.pdf. 
Baranov A.A., Namazova-Baranov A.A., Namazova- Baranova L.S., Podkamenev A.V., Vishnyova E.A., Kaytukova E.V., Komarova E.V. etВ al. Gallstone disease in children: clinical guidelines. 2020.В (InВ Russ.) AvailableВ at: https://www.pediatr-russia.ru/information/klin-rek/proekty- klinicheskikh-rekomendatsiy %D0%96%D0%9A%D0%91_%D0%B4%D0%B5%D1%82%D0%B8_%D0%A1%D0%9F%D0 %A0_1.06.2021.pdf.

• 40.

  Poynard T., Naveau S., Mory B., Chaput J.C. Meta-analysis of smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 1994;8(5):499–510. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.1994.tb00322.x.

• 41.

  Poynard T., Regimbeau C., Benhamou Y. Meta-analysis of smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2001;15(3):355–361. https://doi.org/10.1046/j.1365-2036.2001.00937.x.

• 42.

  Ruepert L., Quartero A.O., de Wit N.J., van der Heijden G.J., Rubin G., Muris J.W. Bulking agents, antispasmodics and antidepressants forВ the treatment ofВ irri-table bowel syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2011;2011(8):CD003460. https://doi.org/10.1002/14651858.CD003460.pub3.

• 43.

  Martínez- Vázquez M.A., Vázquez- Elizondo G., González- González J.A., Gutiérrez- Udave R., Maldonado- Garza H.J., Bosques- Padilla F.J. Effect of  antispasmodic agents, alone or in combination, in the treatment of Irritable Bowel Syndrome: systematic review and meta-analysis. Rev Gastroenterol Mex. 2012;77(2):82–90. https://doi.org/10.1016/j.rgmx.2012.04.002.

• 44.

  Zhong Y.Q., Zhu J., Guo J.N., Yan R., Li H.J., Lin Y.H., Zeng Z.Y. A randomized and case-control clinical stady on trimebutine malate in treating func-tional dyspensic colxisting with diarrea- dominant irritable bowel syn-drom. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2007;46(11):899–902. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18261269.

• 45.

  Hiyama T., Yoshihara M., Matsuo K., Kusunoki H., Kamada T., Ito M. et al. Meta-analysis of the effects of prokinetic agents in patients with func-tional dyspepsia. J Gastroenterol Hepatol. 2007;22(3):304–310. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2006.04493.x.

• 46.

  Schang J.C., Devroede G., Pilote M. Effects of trimebutine on colonic function in patients with chronic idiopathic constipation: evidence for the need of a physiologic rather than clinical selection. Dis Colon Rectum. 1993;36(4):330–336. https://doi.org/10.1007/BF02053934.

• 47.

  Белоусова Е.А. Идиопатический медленно-транзитный запор: механиз- мы развития и возможности лечения. Фарматека. 2010;(15):18-23. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=15489144. Belousovа E.A. Idiopathic slow-transit constipation: mechanisms of development and treatment potentials. Farmateka. 2010;(15):18–23. (In Russ.) Available at: https://elibrary.ru/item.asp?id=15489144.

• 48.

  Barthet M., Bouvier M., Pecout C., Berdah S., Viviand X., Mambrini P. et al. Effects of trimebutine on sphincter of Oddi motility in patients with post-cholecystectomy pain. Aliment Pharmacol Ther. 1998;12(7):647–652. https://doi.org/10.1046/j.1365-2036.1998.00346.x.

• 49.

  Moshal M.G., Herron M. A clinical trial of trimebutine (Mebutin) in spastic colon. J Int Med Res. 1979;7(3):231–234. https://doi.org/10.1177/03000605 7900700311.

• 50.

  Trimebutine Maleate and Pinaverium Bromide for Irritable Bowel Syndrome: A Review of the Clinical Effectiveness, Safety and Guidelines. 2023;17(12):– MEDITSINSKIY SOVET 99 Gastroenterology Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2015. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26985535.

• 51.

  Lüttecke K. A three-part controlled study of trimebutine in the treatment of irritable colon syndrome. Curr Med Res Opin. 1980;6(6):437–443. https://doi.org/10.1185/03007998009109464.

• 52.

  Rahman M.Z., Ahmed D.S., Mahmuduzzaman M., Rahman M.A., Chowdhury M.S., Barua R., Ishaque S.M. Comparative efficacy and safety of trimebutine versus mebeverine in the treatment of irritable bowel syndrome. Mymensingh Med J. 2014;23(1):105–113. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24584382

• 53.

  Kang S.H., Jeen Y.T., Koo J.S., Koo Y.S., Kim K.O., Kim Y.S. et al. Efficacy of fenoverine and trimebutine in the management of irritable bowel syndrome: multicenter randomized double-blind non-inferiority clinical study. Korean J Gastroenterol. 2013;62(5):278–287. https://doi.org/10.4166/ kjg.2013.62.5.278.

• 54.

  Хавкин А.И. Функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта у детей раннего возраста. М.; 2000. 71 с. Khavkin A.I. Functional gastrointestinal disorders in infants. Moscow; 2000. 71 р. (In Russ.)

• 55.

  Хавкин А.И. Функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта у детей раннего возраста. М.; 2000. 71 с. Khavkin A.I. Functional gastrointestinal disorders in infants. Moscow; 2000. 71 р. (In Russ.)

• 56.

  Karabulut G.S., Beşer O.F., Erginöz E., Kutlu T., Cokuğraş F.Ç., Erkan T. The Incidence of Irritable Bowel Syndrome in Children Using the Rome III Criteria and the Effect of Trimebutine Treatment. J Neurogastroenterol Motil. 2013;19(1):90–93. https://doi.org/10.5056/jnm.2013.19.1.90.

• 57.

  Хавкин А.И., Файзуллина Р.А., Бельмер С.В., Горелов А.В., Захарова И.Н., Звягин А.А. и др. Диагностика и тактика ведения детей с функциональ- ными запорами (Рекомендации Общества детских гастроэнтерологов). Вопросы практической педиатрии. 2014;(5):62–76. Режим доступа: https://www.gastroscan.ru/literature/authors/7981. Khavkin A.I., Fayzullina R.A., Belmer S.V., Gorelov A.V., Zakharova I.N., Zvyagin A.A. et al. Diagnosis and management of children with functional constipation (guidelines of the Society of Pediatric Gastroenterology). Clinical Practice in Pediatrics. 2014;(5):62–76. (In Russ.) Available at: https://www.gastroscan.ru/literature/authors/7981.

• 58.

  Хавкин А.И., Гурова М.М., Новикова В.П. Функциональная абдоминальная боль у детей. Вопросы детской диетологии. 2021;(2):62–75. Режим досту- па: https://www.phdynasty.ru/upload/medialibrary/94e/94e07fc9d76b5f7d 8c64c6da27f75ac2.pdf?ysclid=liybkr653l177835864. Khavkin A.I., Gurova M.M., Novikova V.P. Functional abdominal pain in children. Pediatric Nutrition. 2021;(2):62–75. (In Russ.) Available at: https://www.phdynasty.ru/upload/medialibrary/94e/94e07fc9d76b5f7d8c- 64c6da27f75ac2.pdf?ysclid=liybkr653l177835864.

• 59.

  Бельмер С.В., Волынец Г.В., Горелов А.В., Гурова М.М., Звягин А.А., Корниенко Е.А. и др. Функциональные расстройства органов пищеваре- ния у детей. Рекомендации Общества детских гастроэнтерологов, гепа- тологов и нутрициологов. Часть 3. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2020;(6):133–144. https://doi.org/10.21508/1027-4065- 2020-65-6-133-144. Belmer S.V., Volynets G.V., Gorelov A.V., Gurova M.M., Zvyagin A.A., Kornienko E.A. et al. Functional Disorders of Digestive System in Children. Guidelines of Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Part 3. Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics. 2020;(6):133–144. (In Russ.) https://doi.org/10.21508/1027-4065-2020-65-6-133-144.

• 60.

  Бельмер С.В., Волынец Г.В., Горелов А.В., Гурова М.М., Звягин А.А., Корниенко Е.А. и др. Функциональные расстройства органов пищеварения у детей. Рекомендации Общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов. Часть 2. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2020;(5):100–111. https://doi.org/10.21508/1027-4065-2020-65-5-100-111. Belmer S.V., Volynets G.V., Gorelov A.V., Gurova M.M., Zvyagin A.A., Kornienko E.A. et al. Functional digestive disorders in children. Guidelines of the Society of Pediatric Gastroenterologists, Hepatologists and Nutritionists. Part 2. Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics. 2020;(5):100–111. (In Russ.) https://doi.org/10.21508/1027-4065-2020-65-5-100-111.

• 61.

  Капустин А.В., Хавкин А.И., Изачик Ю.А. Функциональные заболевания органов пищеварения у детей. Алматы: Коммерческий отдел газеты «Казахстанская правда»; 1994. 191 с. Режим доступа: https://elibrary.ru/ item.asp?id=38508332. Kapustin A.V., Khavkin A.I., Izachik Yu.A. Functional gastrointestinal diseases in children. Almaty: Commercial Department of The Kazakhstanskaya Pravda; 1994. 191 p. (In Russ.) Available at: https://elibrary.ru/item. asp?id=38508332.

• 62.

  Бельмер С.В., Хавкин А.И., Печкуров Д.В. Функциональные расстройства органов пищеварения у детей. Принципы диагностики и лечения (между- народные и отечественные рекомендации). М.: ГЭОТАР-Медиа; 2020. 224 с. Режим доступа: https://www.gastroscan.ru/literature/authors/13331. Belmer S.V., Khavkin A.I., Pechkurov D.V Functional gastrointestinal disorders in children. Principles of diagnosis and treatment (international and national guidelines). Moscow: GEOTAR-Media; 2020. 224 p. (In Russ.) Available at: https://www.gastroscan.ru/literature/authors/13331.

• 63.

  Корниенко Е.А., Типикина М.Ю. Новые аспекты механизмов развития и лечения синдрома раздраженного кишечника. Педиатр. 2013;(3):29–35. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/novye-aspektymehanizmov- razvitiya- i-lecheniya-sindroma- razdrazhennogo-kishechnika. Tipikina M.Yu., Korniyenko Ye.A. New aspects of the mechanisms of development and treatment of irritable bowel syndrome. Pediatrician (St. Petersburg). 2013;(3):29–35. (In Russ.) Available at: https://cyberleninka.ru/article/n/ novye-aspekty- mehanizmov-razvitiya- i-lecheniya-sindroma- razdrazhennogo-kishechnika.

• 64.

  Бельмер С.В., Хавкин А.И., Печкуров Д.В. Функциональные нарушения органов пищеварения у детей. Принципы диагностики и лече- ния (в свете Римских критериев IV). М.: ГЭОТАР-Медиа; 2018. 160 c. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=30563294. Belmer S.V., Khavkin A.I., Pechkurov D.V. Functional gastrointestinal disorders in children. Principles of diagnosis and treatment (in view of the Rome IV criteria). Moscow: GEOTAR-Media 2018. 160 p. (In Russ.) Available at: https://elibrary.ru/item.asp?id=30563294.

• 65.

  Бельмер С.В., Разумовский А.Ю., Хавкин А.И., Алхасов А.Б., Бехтерева М.К., Волынец Г.В. и др. Болезни кишечника у детей. М.: Медпрактика-М; 2018. Том 1, 436 с. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=35100506. Belmer S.V., Razumovskiy A.Yu., Khavkin A.I., Alkhasov A.B., Bekhtereva M.K., Volynets G.V. et al. Bowel diseases in children. Мoscow: Medpraktika-M; 2018. Vol. 1, 436 p. (In Russ.) Available at: https://elibrary.ru/item.asp?id=35100506.

• 66.

  Короткий Н.Г., Наринская Н.М., Бельмер С.В., Ардатская М.Д. Коррекция функциональных нарушений моторики органов пищеварения при атопи- ческом дерматите у детей. Вопросы детской диетологии. 2015;(4):5–10. Режим доступа: https://www.gastroscan.ru/literature/authors/8904. Korotkiy N.G., Narinskaya N.M., Belmer S.V., Ardatskaya M.D. Management of functional disorders of gastrointestinal motility in atopic dermatitis in children. Pediatric Nutrition. 2015;(4):5–10. (In Russ.) Available at: https://www.gastroscan.ru/literature/authors/8904.

• 67.

  Бельмер С.В., Разумовский А.Ю., Приворотский В.Ф., Хавкин А.И. (ред.). Болезни пищевода у детей. 2-е изд., пер. и доп. М.: Медпрактика-М; 2020. 328 с. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=42731852. Belmer S.V., Razumovskiy A.Yu., Privorotskiy V.F., Khavkin A.I. (eds.). Diseases of the esophagus in children. 2nd ed., revised and extended. Мoscow: Medpraktika-M; 2020. 328 p. (In Russ.) Available at: https://elibrary.ru/ item.asp?id=42731852.

• 68.

  Шадрин О.Г., Платонова Е.М., Гарынычева Т.А. Новые возможности лечения сочетанных функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта у детей. Здоровье ребенка. 2012;(5):21–25. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=18039444. Shadrin O.G., Platonova Ye.M., Garynycheva T.A. New opportunities for treatment of combined functional gastrointestinal disorders in children. Child`s Health. 2012;(5):21–25. (In Russ.) Available at: https://www.elibrary.ru/item. asp?id=18039444..

• 69.

  Лазебник Л.Б., Голованова Е.В., Волель Б.А., Корочанская Н.В., Лялюкова Е.А., Мокшина М.В. и др. Функциональные заболевания органов пищеварения. Синдромы перекреста. Клинические рекомендации Российского научно- го медицинского общества терапевтов и Научного общества гастроэнте- рологов России. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021;(8):5–117. https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-192-8-5-117. Lazebnik L.B., Golovanova E.V., Volel B.A., Korochanskaya N.V., Lyalyukova E.A., Mokshina M.V. et al. Functional gastrointestinal disorders. Overlap syndrome Clinical guidelines of the Russian Scientific Medical Society of Internal Medicine and Gastroenterological Scientific Society of Russia. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2021;(8):5–117. (In Russ.) https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-192-8-5-117.

• 70.

  Лазебник Л.Б., Голованова Е.В., Волель Б.А., Корочанская Н.В., Лялюкова Е.А., Мокшина М.В. и др. Функциональные заболевания органов пищеварения. Синдромы перекреста. Клинические рекомендации Российского научно- го медицинского общества терапевтов и Научного общества гастроэнтерологов России. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021;(8):5–117. https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-192-8-5-117. Lazebnik L.B., Golovanova E.V., Volel B.A., Korochanskaya N.V., Lyalyukova E.A., Mokshina M.V. et al. Functional gastrointestinal disorders. Overlap syndrome Clinical guidelines of the Russian Scientific Medical Society of Internal Medicine and Gastroenterological Scientific Society of Russia. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2021;(8):5–117. (In Russ.) https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-192-8-5-117.

• 71.

  Лазебник Л.Б., Голованова Е.В., Волель Б.А., Корочанская Н.В., Лялюкова Е.А., Мокшина М.В. и др. Функциональные заболевания органов пищеварения. Синдромы перекреста. Клинические рекомендации Российского научно- го медицинского общества терапевтов и Научного общества гастроэнте- рологов России. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021;(8):5–117. https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-192-8-5-117. Lazebnik L.B., Golovanova E.V., Volel B.A., Korochanskaya N.V., Lyalyukova E.A., Mokshina M.V. et al. Functional gastrointestinal disorders. Overlap syndrome Clinical guidelines of the Russian Scientific Medical Society of Internal Medicine and Gastroenterological Scientific Society of Russia. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2021;(8):5–117. (In Russ.) https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-192-8-5-117.