Синдром раздраженного кишечника у детей и кишечная микробиота: патогенетические аспекты и клинические рекомендации

С.В. Бельмер, https://orcid.org/0000-0002-1228-443X, belmersv@mail.ru Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова; 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1

Sergey V. Belmer, https://orcid.org/0000-0002-1228-443X, belmersv@mail.ru Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov St., Moscow, 117997, Russia

For citation:Chebotareva T.A. Intestinal microbiota and immunity. Possibilities of multistrain probiotics in the correction of immune status in children. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2021;(11):156–164. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-11-156-164.

Синдром раздраженного кишечника (СРК) – симптомокомплекс функционального происхождения, характеризующийся рецидивирующими болями в животе (обычно уменьшающимися после дефекации), сопровождающимися запорами, диареей или их чередованием. Также может наблюдаться дополнительное усилие при дефекации, императивность позывов, вздутие живота [1–4].

В основе СРК, как и других функциональных расстройств органов пищеварения, лежит нарушение взаимодействия между мозгом, кишечником и кишечной микрофлорой — так называемой оси «мозг – кишечник – микробиота». В патогенезе СРК имеют значение факторы окружающей среды, повышенная проницаемость кишечника, иммунная дисфункция слизистой оболочки, кишечные инфекции, висцеральная гиперчувствительность и психологические расстройства [5]. Особое значение в патогенезе СРК в последние годы придается роли кишечной микрофлоры.

Около 1014 микроорганизмов, принадлежащих к сотням различных видов, колонизируют желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) человека [6]. Это сложное и разнообразное сообщество микрофлоры находится в симбиозе с организмом человека [7], играя при этом ключевую роль во многих физиологических и метаболических процессах, таких как поддержание иммунного гомеостаза, функционирование кишечного эпителиального барьера, расщепление нутриентов, защита от колонизации патогенными микроорганизмами и многих других [8, 9]. Слепая кишка и проксимальный отдел толстой кишки содержат самую высокую плотность микробиоты. Состав микробиоты зависит от возраста. Обычно в толстой кишке здорового человека доминируют строгие анаэробы, такие как Bacteroidetes и Firmicutes у взрослых и детей старше 1 года [6, 9]. В целом микробиота кишечника способствует благополучию и поддержанию здоровой экосистемы хозяина и здоровью человека [10].

Интенсивное исследование микробиома с использованием передовых микробиологических технологий проливает свет на значение дисбактериоза в развитии СРК. Наиболее очевидна связь состояния кишечной микробиоты при постинфекционном СРК. Приблизительно 10% случаев СРК зарегистрированы после эпизода острого гастроэнтерита (кишечной инфекции) [11]. Большинство исследователей показали, что у пациентов с СРК наблюдается снижение бактериального разнообразия микробиоты [7]. При этом у пациентов с постинфекционным СРК по сравнению со здоровыми лицами было обнаружено меньшее количество Bacteroidetes и большее — Firmicutes. Verrucomicrobia, Proteobacteria, Actinobacteria и Ruminococcus также были обнаружены в большем количестве у пациентов с СРК [12]. В то же время у больных с классическим стресс-индуцированным СРК Firmicutes преобладают над Bacteroidetes. Более низкие концентрации аэробных бактерий (1,4 × 107 колониеобразующих единиц (КОЕ) /г) были обнаружены у пациентов с СРК-Д (с диареей) по сравнению со здоровой контрольной группой (8,4 × 108 КОЕ/г фекалий) [13]. В метаанализе у пациентов с СРК было обнаружено более высокое содержание в стуле кишечных палочек и энтеробактерий и более низкое — лактобацилл и бифидобактерий [14]. Показано увеличение одних бактерий (Enterobacteriaceae, Veillonella, Dorea) и сокращение других (Bifidobacterium, Collinsella, Clostridiales) [15]. Также у детей с СРК в кишечнике значительно выше доля Haemophilus parainfluenzae [16].

Что касается постинфекционного СРК, микроорганизмы Clostridium difficile, Escherichia coli, Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis, Campylobacter concisus, Campylobacter jejuni, Chlamydia trachomatis, Pseudomonas aeruginosa являются наиболее распространенными патогенами, индуцирующими его развитие [17]. Кампилобактерии, в частности, повреждают кишечный барьер, что приводит к повышению проницаемости кишечника. Кроме того, эти инфекции приводят к увеличению в слизистой оболочке кишечника количества макрофагов, тучных клеток, Т-лимфоцитов и продукции провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли-α, интерферон-γ, интерлейкин (IL) 3, IL-4, IL-5 и IL-6), которые оказывают существенное влияние и на сосудистую проницаемость, моторику ЖКТ, секрецию и болевую симптоматику [18].

Многие вопросы патогенеза СРК и взаимодействия микробиоты кишечника с организмом хозяина в полной мере остаются неизученными, однако очевидно, что синтез множества микробных метаболитов, таких как желчные кислоты, нейротрансмиттеры, короткоцепочечные жирные кислоты и др., играют важную роль в развитии заболевания. Так, в кишечнике человека продукцию вторичных желчных кислот обеспечивают такие микроорганизмы, как Listeria monocytogenes, Bacteroides vulgatus, Lactobacillus, Clostridium perfringens, Bifidobacterium и Bacteroides fragilis. Увеличение концентрации желчных кислот вызывает цитотоксический эффект, приводит к апоптозу, некрозу, повреждению ДНК и функциональным желудочно-кишечным расстройствам [13]. W. Wei et al. провели исследование с участием 55 больных СРК-Д и показали, что у пациентов с СРК-Д наблюдалось увеличение количества первичных и снижение содержания вторичных желчных кислот в фекалиях, что коррелировало со снижением содержания представителей семейства Ruminococcaceae [19].

СРК известен как стрессовое расстройство, а дисбактериоз кишечника при этом непосредственно связан с вовлечением в патологический процесс гипоталамогипофизарно-надпочечниковой оси и вегетативной нервной системы [20]. Психологический стресс и депрессия коррелируют с дисбактериозом при СРК. Увеличение кишечной палочки и снижение лактобацилл наблюдается у пациентов с хроническим психологическим стрессом; также отмечено увеличение Enterobacteriaceae у пациентов с депрессией [21]. Исследования показали, что 75% пациентов с СРК имели сопутствующие психоэмоциональные расстройства (примерно 30–50%), страдали чувством тревоги и ощущением безнадежности (около 30%), расстройствами настроения (15–30%) [18]. Была установлена двунаправленная связь между микробиомом кишечника и ЦНС, которая предрасполагает к СРК или влияет на его течение.

За последние несколько десятилетий многочисленные исследования показали, что микробиота кишечника является ключевым регулятором оси «кишечник – мозг», что имеет значение при стресс-индуцированном СРК [22]. Ось «микробиом – кишечник – мозг» формирует сложную связь через нейронную, эндокринную и иммунную передачу сигналов между микробиотой и ЦНС. Микроорганизмы кишечника продуцируют значительное число нейротрансмиттеров, определяющих состояние ЦНС. С другой стороны, ЦНС определяет состояние кишечного микробиоценоза, в частности, контролируя моторику ЖКТ.

За последние несколько десятилетий многочисленные исследования показали, что микробиота кишечника является ключевым регулятором оси «кишечник – мозг», что имеет значение при стресс-индуцированном СРК [22]. Ось «микробиом – кишечник – мозг» формирует сложную связь через нейронную, эндокринную и иммунную передачу сигналов между микробиотой и ЦНС. Микроорганизмы кишечника продуцируют значительное число нейротрансмиттеров, определяющих состояние ЦНС. С другой стороны, ЦНС определяет состояние кишечного микробиоценоза, в частности, контролируя моторику ЖКТ.

Исследование, проведенное с использованием функциональной магнитно-резонансной томографии, выявило функциональные и структурные изменения в правом гиппокампе у пациентов с увеличением численности Prevotella в кишечнике. Другое исследование показало, что пробиотик Bifidobacterium longum вызывает снижение реакции на негативные эмоциональные стимулы в лобнолимбической области [22]. Установлено, в частности, что по сравнению со здоровыми людьми у пациентов с СРК более низкие концентрации в слизистой оболочке кишечника и более высокие системные концентрации 5-гидрокситриптамина и кинуреновой кислоты, что коррелировало с составом микробиоты, обнаруженной при СРК и у лиц с психоэмоциональными расстройствами [23].

Имеющаяся на сегодня информация, касающаяся взаимосвязи кишечного микробиоценоза при СРК, однозначно указывает на необходимость учета этого фактора в лечении данного заболевания у детей и взрослых, что нашло свое отражение в существующих рекомендациях, как отечественных, так и зарубежных. В марте 2023 г. на XXX конгрессе детских гастроэнтерологов России и стран СНГ были приняты обновленные отечественные рекомендации по диагностике и лечению СРК у детей (экспертная группа: С.В. Бельмер, Е.А. Корниенко, М.М. Гурова, А.А. Звягин, А.А. Камалова, Н.Е. Луппова, А.А. Нижевич, В.П. Новикова, Д.В. Печкуров, В.Ф. Приворотский, А.А. Тяжева, Р.А. Файзуллина, А.И. Хавкин). В этих рекомендациях также учтена необходимость коррекции кишечного микробиоценоза у детей с СРК.

В соответствии с представленными рекомендациями лечение СРК у детей предполагает три параллельные стратегические линии:

1. психологическая коррекция,
2. немедикаментозное лечение,
3. фармакологическое лечение [24, 25].

Коррекция психоневрологического статуса, режима дня является обязательным условием эффективного лечения СРК. В целом пациентам следует рекомендовать умеренные физические упражнения, снижение психоэмоционального напряжения, сон не менее 7–8 ч в сутки. Такие рекомендации рассматриваются некоторыми специалистами в качестве факторов, способных уменьшить симптомы СРК. При коррекции образа жизни следует рекомендовать постепенное умеренное повышение физической активности, так как избыточная или непривычная для конкретного пациента нагрузка может, напротив, стать причиной усиления болевого абдоминального синдрома [1, 26, 27].

Психологические вмешательства: управляемые изображения, гипнотерапия, направленная на кишечник, когнитивно-поведенческая терапия, йога-терапия, нейромодуляция после консультации психолога, психотерапевта.

Диетотерапия — важный элемент лечения пациентов с СРК [28]. Базовым диетическим столом для таких пациентов является стол 4-СРК (по Певзнеру). Вместе с тем показана индивидуализированная диета в соответствии с пищевым стереотипом ребенка: исключение индивидуально непереносимых продуктов, газированных напитков, бобовых, цитрусовых, шоколада, овощей, богатых эфирными маслами, ограничение употребления молока, продуктов с грубой клетчаткой, а также продуктов, вызывающих метеоризм.

Необходимо по возможности ограничить FODMAP — ферментируемые олигосахариды (фруктаны и галактаны), дисахариды (лактоза), моносахариды (фруктоза) и полиолы (сахарные спирты – изомальтит, мальтит, маннит, ксилит, сорбит) (диета Low FODMAP). Возможно исключение газированных напитков, ограничение применения молочных продуктов (лактозы), хлебобулочных изделий (фруктаны) и отдельных фруктов с повышенным содержанием фруктозы. Однако в целом диета строится на основании индивидуальной непереносимости тех или иных продуктов [29].

В то же время на сегодняшний день отсутствуют научно обоснованные рекомендации в поддержку использования диеты с низким содержанием FODMAP в педиатрической популяции. Было проведено только два рандомизированных клинических исследования низкого качества, не показавших эффективности. Необходимы дополнительные данные хорошо спланированных исследований, прежде чем можно будет сделать окончательные выводы.

Для предотвращения избыточного газообразования и вздутия живота нужно исключить употребление овощей, бобовых и зерновых (например, белой, красной, цветной и брюссельской капусты, кольраби, брокколи, лука, чеснока, моркови, петрушки, сладкого перца, салатов, огурцов, кукурузы, свеклы, спаржи, муки и мучных изделий (особенно из цельных семян зерновых), фисташек, семян кунжута, сои и соевых продуктов, отрубей). Эффективность элиминационной диеты целесообразно оценивать через 2–4 нед.

Медикаментозная терапия может включать применение регуляторов кишечной моторики (тримебутин), спазмолитиков, пробиотиков и некоторых других средств (антидепрессанты, которые назначаются психоневрологом, и антибиотики, в частности рифаксимин, с целью коррекции развивающегося при СРК синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке) [30].

В настоящее время из приведенного выше списка доказанной эффективностью при СРК у детей обладают регуляторы моторики (тримебутин) кишечника, пробиотики и антидепрессанты. Эффективность каких-либо других групп препаратов нуждается в надежной доказательной базе.

Тримебутин — агонист периферических µ-, κ- и δ-опио - идных рецепторов, действует на всем протяжении желудочно-кишечного тракта и оказывает умеренный анальгетический эффект при абдоминальном болевом синдроме за счет нормализации висцеральной чувствительности, а также спазмолитическое или прокинетическое действие в зависимости от исходного состояния моторики желудочно-кишечного тракта. Тримебутин в таблетках или в виде гранул для приготовления суспензии принимают внутрь, детям с 3 лет курсом 4 нед.

Необходима коррекция нарушений кишечного микробиоценоза пробиотиками. В клинических исследованиях была показана эффективность штаммов Lactobacillus acidophilus LA-5 и Bifidobacterium lactis BВ-12 в уменьшении симптомов СРК (боли в животе, тяжесть, вздутия живота) у пациентов с СРК [31–37]. В публикации A. Smid et al. о применении при СРК пробиотических штаммов L. acidophilus LA-5 и B. lactis BB-12 сообщалось об улучшении общего показателя качества жизни по шкале IBS-QoL (Irritable Bowel Syndrome Quality of Life Instrument) на 18% и значительном уменьшении вздутия живота, большей удовлетворенности дефекацией и снижении влияния симптомов СРК на повседневную жизнь пациентов [31]. По данным B.O. Søndergaard et al., прием пробиотика, содержащего Lactobacillus paracasei subsp. paracasei F19, L. acidophilus LA-5 и B. lactis BB-12, при СРК в течение 8 нед. приводило к улучшению показателей со стороны ЖКТ [32]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании ежедневное потребление ферментированного молока с L. acidophilus LA-5 и B. lactis BB-12 оказало положительное влияние на количество и пропорцию LA-5-подобных штаммов и B. animalis subsp. lactis в фекальном микробиоме пациентов с СРК [31]. При назначении B. animalis subsp. lactis BB-12, L. acidophilus LA-5 в составе комплексного пробиотического препарата у 85% больных СРК в группе пробиотика было отмечено облегчение общих симптомов по сравнению с 47% в контрольной группе (P < 0,01). Уменьшение вздутия живота и болей при приеме пробиотика было выражено в большей степени, чем в группе плацебо: –13,0 по сравнению с –3,7 (P < 0,01), –8,2 по сравнению –2,1 (P = 0,02) соответственно [33]. В ряде других исследований также была показана эффективность применения пробиотических штаммов L. acidophilus LA-5 и B. lactis BB-12 при СРК [34–36]. В рандомизированном клиническом исследовании А.А. Нижевича и др. с участием 132 детей от 12 до 17 лет с СРК и синдромом избыточного бактериального роста (СИБР) симптомы были полностью купированы в течение 14 дней у 84,8% пациентов, получавших препарат, содержавший L. acidophilus LA-5 и B. lactis BB-12, и у 48,7% детей, получавших метронидазол (р = 0,0004). По данным водородного дыхательного теста СИБР был выявлен у 13 (28,3%) пациентов 1-й группы и у 22 (59,4%) детей 2-й группы (р = 0,004) через 7 дней после окончания лечения [37].

Хорошо изучен штамм Lactobacillus rhamnosus GG (LGG), который был выделен B.R. Goldin и S.L. Gorbach в 1980 г. [38–41]. Результаты использования LGG в качестве терапии СРК представлены в метаанализе A. Horvath et al., объединившем 3 рандомизированных клинических исследования, они показывают эффективное купирование абдоминальной боли (n = 167; относительный риск 1,70, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,27–2,27; NNT (number needed to treat) 4, 95% ДИ 3–8) [42]. Использование LGG умеренно повышало эффективность лечения СРК у детей. Применение LGG в составе терапии этого заболевания также предлагается в некоторых действующих алгоритмах [43].

Эффективным является применение штамма Saccharomyces boulardii CNCM I-745, доказавшего свою эффективность в плане нормализации частоты и консистенции стула при СРК [44]. Имеющиеся данные позволили включить данный штамм в рекомендации по коррекции нарушений кишечного микробиома у взрослых и детей [45, 46].

Данные литературы позволяют предположить, что определенные пробиотики могут уменьшать симптоматику и улучшать качество жизни пациентов с СРК, однако необходимо учитывать, что микрофлора каждого пациента индивидуальна, поэтому при выборе пробиотиков с целью коррекции симптомов СРК предпочтение стоит отдавать мультиштаммовым пробиотикам.

Так, при СРК-Д пробиотики, содержащие B. infantis, B. animalis, L. plantarum, B. breve, B. longum, L. acidophilus, L. casei, L. bulgaricus, S. thermophilus в различных комбинациях, эффективны для облегчения симптомов заболевания. A. Ford et al. в 2018 г. опубликовали систематический обзор и метаанализ, в который было включено 53 рандомизированных исследования, объединивших 5545 пациентов. Авторы отметили, что мультипробиотик (L. acidophilus, B. lactis) оказывает положительный эффект на частоту глобальных симптомов СРК и абдоминальной боли [47]. A.P. Hungin et al. в систематическом обзоре рандомизированных плацебо-контролируемых исследований отобрали 70 работ. В заключение авторы указали, что определен высокий доказательный уровень эффективности применения пробиотиков в уменьшении общей симптоматики, абдоминальной боли, длительности и интенсивности диареи у пациентов. В положениях консенсуса указывается, что пробиотики уменьшают метеоризм и улучшают отхождение газов из кишечника. А длительность применения пробиотической терапии хронических заболеваний ЖКТ в течение 1 мес., выбор дозы должны основываться на имеющихся данных и рекомендациях производителей [48]. В рандомизированном мультицентровом плацебоконтролируемом исследовании эффективности двух разных пробиотиков (L. acidophilus DDS-1 и B. animalis subsp. lactis UABla-12) у 330 пациентов с СРК было показано, что их применение оказалось достоверно более эффективным по сравнению с плацебо для купирования общей симптоматики и абдоминальной боли [49].

Одним из представителей пробиотиков, содержащих вышеупомянутые штаммы, является синбиотик Максилак®. Он содержит 9 культур бифидо- и лактобактерий и их высокую концентрацию – 4,5 × 109 КОЕ в капсулах, разрешенных к применению с 3 лет, и 1 × 109 КОЕ в саше, рекомендованных к применению у детей, испытывающих сложности с проглатыванием капсул. Благодаря применению инновационной технологии производства SFERA® (Surrounded Freeze Release Armour) бактерии, присутствующие в синбиотике Максилак®, защищены от кислого содержимого желудочного сока, солей желчи и пищеварительных ферментов. Такая защита позволяет им адаптироваться и прижиться в просвете кишечника, сохранив высокую биологическую активность.

При спастических состояниях показаны спазмолитики коротким курсом [50]. При СРК-Д возможно назначение энтеросорбентов (смектит, желатина таннат). Установлено, что прием энтеросорбентов способствует достоверному улучшению качества жизни больных СРК, уменьшению интенсивности боли в животе и метеоризма [51]

При СРК с запорами показаны препараты лактулозы, лактитола, полиэтиленгликоля. Лактулоза и лактитол — осмотические слабительные с пребиотическим эффектом. Попадая в толстую кишку, они расщепляются сахаролитическими бактериями толстой кишки с образованием короткоцепочечных жирных кислот, что приводит к повышению осмотического давления в толстой кишке, увеличению объема каловых масс, их размягчению, облегчению дефекации и стимуляции моторики кишечника. Большое количество масляной кислоты, которое образуется при расщеплении лактулозы и лактитола, оказывает положительное влияние на трофику колоноцитов и улучшает состояние кишечного барьера, что сопровождается снижением концентрации эндотоксина во внутренней среде организма. Полиэтиленгликоль обладает осмотическим эффектом с выраженным дозозависимым эффектом [1].

Пациентам с классическим этиологическим вариантом СРК, индуцированным стрессом, для уменьшения симптомов и коррекции эмоциональных нарушений может быть показано назначение седативных препаратов (валериана, мята, пустырник) или антидепрессантов (алимемазин).

Включение в программу лечения СРК физиотерапевтических процедур (низкочастотные импульсные токи, амплипульстерапия, бальнеотерапия, криомассаж) способствует более быстрому и стойкому купированию симптомов. Процедуры назначаются после консультации с врачом-физиотерапевтом [1].

Кишечная микробиота принимает непосредственное участие в патогенезе СРК, хотя многие аспекты этого процесса остаются недостаточно изученными. Тем не менее необходимость применения в составе комплексной терапии пробиотиков для коррекции дисбиотических нарушений не вызывает сомнений. Их эффективность доказана во многих серьезных исследованиях, что послужило поводом для их включения в отечественные и зарубежные рекомендации по лечению СРК у детей и взрослых. Применение пробиотических препаратов с доказанной эффективностью и безопасностью вошло в практику работы педиатров и терапевтов как в России, так и за рубежом.

Поступила / Received 01.09.2023

Поступила после рецензирования / Revised 15.09.2023

Принята в печать / Accepted 15.09.2023